Het Inzicht

Voordat we de diepte van je interessante onderzoek in duiken, kunnen de lezer en ik waarschijnlijk wat achtergrondkennis gebruiken. Kan je ons vertellen wat het belang van nuclear pore complexes (NPCs) in ons lichaam is? Wat doen ze allemaal voor ons?

Deze complexen zijn verantwoordelijk voor alle transport van en naar onze celkern. Als je kijkt naar evolutie, is het ontstaan van de celkern een hele bepalende stap geweest voor de ontwikkeling van planten, dieren en mensen. Het hebben van een celkern heeft in staat gesteld dat we verschillende essentiële processen zoals het ‘lezen’ van DNA en het maken van eiwitten uit elkaar konden halen; de ingebouwde code van DNA wordt gelezen in de kern, resulterend in het maken van eiwitten buiten de celkern. Nauwkeuriger gezegd gaat een signaal eerst de celkern in via de NPCs, waar het bepaalde genen aan zet die RNA maken; polymeerketens die zorgen voor de vertaling van de ingebouwde DNA-code naar de productie van eiwitten. Dit RNA reist de celkern eveneens in en uit via de NPCs. Hun belang ligt dus heel centraal in de biologie, en is nauw verbonden aan de informatiestroom van DNA naar RNA naar eiwitten.

Jouw onderzoek focust zich vooral op de link tussen NPCs en de veroudering van cellen. Bij mij levert dat een ‘de kip of het ei’-vraag op: Wat komt er eerst? Verouderen cellen omdat hun NPCs beschadigd raken, of raken NPCs beschadigd omdat de cellen verouderen? Of hebben we het dan over hetzelfde?

Dat weet nog steeds niemand. Dit is een lastige ‘oorzaak en gevolg’-vraag die in elk onderzoek rond verouderingsprocessen afschuwelijk moeilijk te tackelen is. Er gaan bij veroudering namelijk honderd-en-een dingen mis. Ik ben zelf vooral geïnteresseerd in verouderingsonderzoek op een fundamenteel niveau en vind dit een verfrissende manier om naar grote vragen te kijken. In feite kijken we naar biologie in de tijd. In biologisch onderzoek wordt vaak een verstoring aangebracht in een gen of cellulaire toestand en dan kijken we naar het resulterende effect van die verstoring. Dit soort onderzoek kan er echter voor zorgen dat je jezelf op een verkeerd spoor zet. Als je bijvoorbeeld steeds dezelfde verstoring aanbrengt aangezien we nu eenmaal weten hoe we deze specifieke verstoring experimenteel moeten toebrengen, bestudeer je steeds hetzelfde effect. Als je daarentegen heel onbevooroordeeld naar cellulaire ontwikkelingen doorheen de tijd kijkt, geeft dat een andere blik. Ik heb geen antwoord op een ‘oorzaak en gevolg’-vraag, maar vind dat ook niet per se heel erg. Mijn interesse gaat meer uit naar andere vragen. Zo vind ik het bijvoorbeeld interessant dat er kennelijk elementen aanwezig moeten zijn in jonge cellen die de kwaliteit van hun NPCs controleren, aangezien je enkel beschadigde NPCs aantreft in oude cellen.

Waar doen jullie concreet onderzoek naar in het lab?

Ons onderzoek focust zich momenteel concreet op hoe een cel detecteert of een NPC functioneel is of niet, en of ze identiek zijn in structuur en functie. Ook kijken we naar nucleaire transport receptoren; dit zijn eiwitten die een lading of cargo meenemen doorheen de NPCs. Zij zijn verantwoordelijk voor het transport. Recente data laat zien dat ze naast het heen-en-weer transporteren van cargo ook een rol spelen in het modereren van de stabiliteit van eiwitten. Eiwitten kunnen namelijk gaan aggregeren of aan elkaar klonteren, wat kan zorgen voor aggregatieziektes zoals Parkinson, ALS of Alzheimer. Aldus zijn we met ons team ook bovenop deze rol van de receptoren gesprongen.

Wat zijn momenteel de grootste uitdagingen in jullie onderzoeksgebied? 

Waar we vooral het meeste mee worstelen, is de koppeling van wat we in een proefbuisje met gezuiverde componenten in het lab kunnen zien en wat in een daadwerkelijke cel gebeurd. Hoe we die twee werelden kunnen samenbrengen, is voor ons nog steeds de grote vraag. Verder blijft het ook een uitdaging om trucs te bedenken waarmee we naar daadwerkelijke individuele kernporiën kunnen kijken, wat ons nog niet wil lukken. Met normale microscopen is dit vandaag de dag nog niet mogelijk. We hopen een set-up te kunnen ontwikkelen waarmee we steeds meer inzoomen op dat piepkleine deel van de cel.

Stel dat we na jaren van onderzoek ‘gekraakt hebben’ hoe cellen ouder worden en met deze kennis zelf veroudering kunnen voorkomen; moeten we dit dan wel kunnen volgens jou? Wat als de natuur veroudering als een nodig en cruciaal element heeft ingebouwd?

Goede vraag. Het gaat in ons onderzoek niet om het uiteindelijke verlengen van een mensenleven. We hopen met ons onderzoek te kunnen bereiken dat mensen gezonder oud kunnen worden. Mensen blijven al vrij lang gezond -de healthy life span is ongeveer 65 jaar in Europa- maar daarna begint de gezondheid ineens flink af te nemen. Dat zorgt niet enkel voor ellende vanuit menselijk perspectief, maar levert ook veel kosten op voor de maatschappij. Het zou beter zijn als mensen veel langer gezond zouden blijven, waarna ze in één kort moment komen te overlijden. Focussend op gezondheid is ons onderzoek rond NPCs bijvoorbeeld van belang bij het verouderen van je hersencellen. NPCs bestaan zelf uit eiwitten. De meeste eiwitten in ons lichaam hebben een korte levensduur; ze worden gemaakt, vervullen hun functie en breken weer af. Maar dit geldt niet voor de NPCs in onze hersenen. NPCs worden in hersencellen één keer gemaakt, en gaan daarna heel lang mee. Hoe lang precies weten we niet, maar misschien wel een groot deel van je leven. Doorheen de jaren kunnen ze schade oplopen, en dat willen we met ons onderzoek leren begrijpen om dit uiteindelijk te voorkomen.

NPCs zijn niet alleen kwetsbaar in niet-delende cellen zoals hersencellen, maar ook in delende cellen. Hier is het probleem niet dat ze lang goed moeten blijven, maar eerder dat er met elke deling nieuwe gemaakt moeten worden, en dat kan best lastig zijn. NPCs bestaan namelijk uit meer dan 500 verschillende eiwitten, die allemaal samen moeten komen en op de juiste wijze assembleren. Uit onderzoek is gebleken dat het vormen van die NPCs steeds moeilijker wordt tijdens veroudering, en je cellen hierbij meer foutjes gaan maken. Ook dit is iets wat we met ons onderzoek verder zouden willen begrijpen en uiteindelijk voorkomen.

Al voel ik vanuit filosofisch perspectief soms ook een knoop omtrent je vraag, hoor. Dan vraag ik mezelf af of ik nu al mijn tijd zit te spenderen aan een onderzoek wat momenteel niet van urgentie is. Ik vind namelijk dat de menselijke gezondheid momenteel niet ons grootste probleem is. Soms ga je twijfelen of we ons nu niet massaal met álle wetenschappers moeten storten op de klimaatcrisis en het redden van de biodiversiteit. Al ben ik voor mezelf toch tot de conclusie gekomen dat dit laatste niet ideaal zou zijn. Sir David Attenborough heeft er een mooi boek over geschreven, waarin hij een donut-model aanhaalt. Dat model heeft een buitenste en binnenste ring. De buitenste ring staat voor de aarde: CO₂, temperatuur, de zuurtegraad van de oceanen, ect. De barrière van die buitenste ring representeert de kritische veranderingen die het ecosysteem aan kan. Als we die voorbij zouden zijn, schiet het systeem uit zijn voegen en hebben we een groot probleem. Ik denk soms dat deze buitenste ring datgene is waar we nu met zijn allen aan moeten werken, maar het donut model definieert ook een tweede ring aan de binnenkant van de donut. Deze ring gaat niet over het voortbestaan van onze aarde, maar over het voortbestaan van de Homo Sapiens, wij, de mens. Daar zijn fundamentele dingen voor nodig zoals het recht op een huis, onderwijs en gezonde voeding maar ook uiteraard medische zorg. Dat is volgens mij het belang van ons werk. Ik wil zorgen dat er op een globale schaal zonder al te veel vereist budget normale zorg beschikbaar is voor iedereen. Iedereen zou het recht moeten hebben op gezond oud worden.

Dit is één reden waarom ik vrede heb gevonden met mijn werk. Daarnaast geldt ook dat we onderzoek doen naar hele fundamentele vragen, en daarbij weet je in de wetenschap nooit waar die opgedane kennis zich uiteindelijk zal kunnen terug betalen. Het zou heel goed kunnen dat ons onderzoek iets gaat bijdragen aan neurodegeneratieve ziektes. Daar is de meest directe link te vinden, maar het is niet gezegd dat het daar bij blijft. Ons werk kan misschien ook biotechnologische voordelen opleveren bij de productie van alles en nog wat. Fundamenteel onderzoek heeft in mijn ogen altijd bestaansrecht, zelfs zonder de connectie met hele urgente dagelijkse problemen.

De Wetenschap

Wat is de precieze wetenschap achter jullie onderzoek? Hoe gaan jullie te werk in het lab?

We maken vaak gebruik van fluorescentie microscopie samen met bakkersgistcellen. Deze cellen gebruiken we als modelsysteem aangezien een gistcel erg lijkt op een menselijke cel, maar het vrij simpele organismen zijn om mee te werken. Om een voorbeeld te geven: we ontwikkelen methoden om een NPC te blokkeren zodat we kunnen bestuderen wat het effect hiervan is. Concreet hebben we in de gistcellen een viraal eiwit tot expressie gebracht, gekoppeld aan een eiwit dat groen fluoresceert als het belicht wordt (green fluorescent protein, GFP). Het virale eiwit vervormt zichzelf in de cel tot kleine deeltjes van 40 nanometer, die dankzij de koppeling aan GFP met heldergroene kleur fluoresceren als je ze belicht. Dit concept hebben we niet zelf bedacht maar overgenomen uit een andere groep. Wel hebben wij zelf aan deze deeltjes een extra domein toegevoegd dat onder bepaalde omstandigheden sterk bindt aan het NPC. Samengevat gebruiken we groene deeltjes die binden aan de NPCs zodra we een bepaald goedje toevoegen wat de nodige omstandigheden creëert. Hier bereiken we twee dingen mee. Allereerst kunnen we zo NPCs doorheen de tijd volgen omdat ze nu groen oplichten onder de microscoop. Ten tweede, al hebben we dit nog niet honderd procent zeker kunnen bepalen, zijn we overtuigd dat de groene deeltjes daarbovenop de NPC ook blokkeren en afsluiten zodat er geen andere eiwitten doorheen kunnen. Het NPC zelf is namelijk ook 40 nanometer breed, net als de deeltjes. Zodoende kunnen we met dit experiment proberen te bepalen of cellen herkennen dat NPCs geblokkeerd zijn en of ze deze vervolgens proberen af te breken of te repareren.

Wat zie je zelf als je grootste wetenschappelijke ontdekking of bijdrage aan je vakgebied? Welk deel van je onderzoek ben je het trotst op?

Ik ben het trotst op de bijdrage die ik lever aan de carrière van jonge mensen. Ik vind het fantastisch om te zien hoe ze verder gaan binnen en buiten de wetenschap en hoe ze groeien in de periode dat ze bij ons in de groep zijn.

Verder vind ik “de resultaten van gisteren” altijd het meest spannend. Dat gezegd hebbende zullen anderen denk ik zeggen dat ons stuk in het blad Science onze belangrijkste bijdrage is. Dit ging over nucleair transport door de NPCs heen. Iedereen denkt hierbij altijd aan het verticale reizen van RNA en eiwitten door de porie in en uit de celkern, maar ook membraaneiwitten moeten hun weg vinden door de porie. Wij lieten zien dat er voor specifieke membraaneiwitten een tweede wijze van transport is. Deze membraaneiwitten bewogen volgens ons onderzoek namelijk niet alleen passief langs de randen van de porie naar binnen, zoals men dacht, maar ze werden actief naar binnen gehaald waarbij openingen langs de radiaal van de donut nodig waren. Ons onderzoek ging een beetje tegen de gevestigde dogma’s in. Iedereen zag tot dan toe de kernporie altijd als een solide donut, maar wij lieten zien dat voor een nieuwe wijze van transport structurele flexibiliteit nodig was.

Dit onderzoek heeft mijn carrière gemaakt, maar ironisch genoeg heeft het mijn carrière ook bijna om zeep geholpen. Men vindt het namelijk niet zo leuk als er een nieuweling het veld in komt die het dogma omver werpt. Zo heb ik wel eens het idee dat ik meer last van het paper heb gehad dan profijt, omdat niet iedereen mijn onderzoek geloofde. Het leuke is dat er in de afgelopen 10 jaar na de publicatie van de paper ook single-molecule studies zijn gedaan waarmee ze onze stellingen en de routes van de membraaneiwitten daadwerkelijk hebben kunnen visualiseren en bevestigen. We hadden gelijk! (lacht) Daar ben ik wel trots op.

De Persoonlijkheid

Wat is je favoriete ontdekking uit de wetenschap die jou inspireert?

Een zeer inspirerend verhaal vind ik het onderzoek van de Japanse celbioloog Yoshinori Ohsumi. Hij kreeg in 2016 de Nobelprijs van de geneeskunde voor zijn ontdekkingen rond autofagie; het afbraakproces van de cel dat ervoor zorgt dat onbruikbare onderdelen kunnen worden hergebruikt. Autofagie is een heel belangrijk onderzoekspunt geworden in de medische wereld omdat het een rol speelt in meerdere ziektes. Ik heb Yoshinori Ohsumi zelf één keer het verhaal over zijn onderzoek live horen vertellen. Hij vertelde dat ze in het begin simpelweg gistcellen in water hadden gedaan en onder de microscoop zagen dat er grote witte vlekken ontstonden in de cellen, de vacuolen. Deze konden ze niet verklaren, en ze wilden achterhalen wat er gebeurde. Het begon dus als zeer nieuwsgierigheid-gedreven onderzoek. Zo ontdekten ze uiteindelijk dat deze witte vlekken blaasjes waren (vacuolen), die als de plek fungeerden waar eiwitten opgeruimd worden. Uiteindelijk heeft hij het hele proces van autofagie blootgelegd. Ik vind het zeer mooi en inspirerend om te zien dat zo’n dergelijk grote ontdekking kan beginnen met zoiets banaals; bescheiden wetenschap met grote gevolgen.

Hoe goed of hoe slecht zijn we op dit moment als maatschappij bezig volgens jou? Wat zie je als onze grootste uitdaging?

Onze grootste uitdaging is volgens mij toch dat we onze aarde op orde moeten houden. Het leven op aarde zal volgens mij altijd wel blijven voortbestaan, maar dat wij als mens zullen blijven bestaan betwijfel ik. Het is glashelder voor mij; als we blijven leven zoals nu, is het antwoord simpelweg dat we het niet gaan volhouden. We moeten onze levensstijl aanpassen. Vanuit technologisch perspectief zouden we dit volgens mij zeker moeten kunnen. Ik heb daarentegen het idee dat we het momenteel allemaal moeilijk vinden om te denken in periodes van twintig tot dertig jaar, wat we volgens mij wel nodig hebben. Dat geldt voor de politiek, voor bedrijven en voor de wetenschap. We zijn denk ik niet in staat om over zulke lange tijdlijnen te denken. Ons langetermijndenken moeten we verbeteren. Zo hebben we in de politiek bijvoorbeeld verkiezingen om de vier jaar, of zijn vele wetenschappelijke onderzoeken over een termijn van vier jaar (voor PhD’s). Wie maakt er nog grote plannen voor hele generaties? Zodra ons dat lukt, komen we er volgens mij wel.

Welke levenswijsheid zou jij meegeven aan een zaal vol studenten?

Probeer datgene wat je doet goed te doen, en laat goed ook gewoon de norm zijn. Termen zoals excellentie of outstanding zijn nergens voor nodig. Goed is prima. Veel van mijn collega’s zouden het hier niet mee eens zijn en zeggen dat je altijd moet streven naar het allerhoogste, maar ik heb het idee dat dit voornamelijk ellende oplevert; stress en druk. Doe het maar gewoon goed, zou ik zeggen. Dat is genoeg. En eerlijk is eerlijk, heel veel dingen doen we maar heel matig of zelfs slecht op dit moment, dus “goed” is zeker ook ambitieus. 

De DWIN-vraag: Heb je een leuk weetje of feitje waarmee je de lezer kan verassen?

Ik vind het hele dieren- en plantenrijk altijd ontzettend fascinerend. Zo vind ik de noordse stern een fantastische vogel. Hij trekt elk jaar van de Noordpool naar de Zuidpool en weer terug. Daarbovenop heeft deze vogel in vergelijking met andere vogels van dezelfde grootte een flink langere levensduur. Hij wordt namelijk meer dan 30 jaar oud. Als je dat uitrekent, betekent dit dat deze vogel gedurende zijn leven van hier naar de maan vliegt. Dat vind ik onbestaanbaar!

Wat fantastisch! Liesbeth, ontzettend bedankt voor dit mooie interview!