Het Inzicht

Corticosteroïden zijn een verzameling van meerdere hormonen, maar centraal in jouw onderzoek staat het specifieke hormoon cortisol. Wat kan je ons over het belang van dit hormoon in ons lichaam vertellen?

Cortisol is ons belangrijkste lichaamseigen corticosteroïde stresshormoon. De aanmaak van dit hormoon heeft normaal gesproken een dag/nachtritme; waar het eerst een paar uur laag is geweest, gaat de aanmaak om 4 uur ‘s nachts omhoog om ons voor te bereiden op de dag die komen gaat. Maar wat blijkt: cortisol wordt óók meer afgegeven door ons lichaam als we stress ervaren. Stress staat hier voor veranderingen waar ons lichaam zich op moet aanpassen. Dit doen we als mens de hele dag, bijvoorbeeld op sociaal vlak maar ook als we een wond krijgen of dergelijke. Of je goed bent of niet in het omgaan met deze aanpassingen bepaalt je levensloop. Zodoende is cortisol het hormoon dat het belangrijkste is in het bepalen van hoe goed we ons kunnen aanpassen aan omstandigheden; hoe we met werkdruk omgaan, sociale situaties, ziektes en wonden, etc.

Als ik het goed begrijp, omvat de term ‘stress’ in jouw vakgebied dus veel meer dan het simpele plaatje van nerveus zweten tijdens het geven van een presentatie of de spanning voor een eindexamen? Hoe breed is de definitie van stress als het aankomt op de werking van cortisol?

Als antwoord op deze vraag geef ik graag een leestip aan de geïnteresseerden: het boek ‘Waarom krijgen zebra’s geen maagzweer?’ [Why zebras don’t get ulcers] van Robert Sapolsky. Het boek definieert stress als iedere toestand die je aanpassingsmogelijkheden (vrijwel) te boven gaat. Als je een presentatie geeft terwijl je heel goed bent in het geven van presentaties hoeft dat helemaal geen stressvolle situatie te zijn. Maar denk bijvoorbeeld aan een COVID-infectie: die kan voor een aantal mensen niet zo veel stress opleveren, maar juist wel voor diegenen waarbij de infectie te hard gaat en het hun aanpassingsvermogen te boven gaat. Bij stress gaat het dus over het hele gebied van klinische infecties en botbreuken tot aan psychologische aspecten toe. Het fascinerende is dat onze hormonale reactie op stressoren (dingen die stress opwekken) hierin vrijwel algemeen is; dat betekent dat zowel in de rats zitten voor je rijexamen als een ernstige ziekte de afgifte van cortisol induceren. Het gaat zeker om meer dan enkel psychische stress en zou zelfs vanuit evolutionair perspectief ontstaan kunnen zijn om ons aan te passen aan fysieke stressoren zoals honger of het vluchten voor een prooidier. Zo is een verhoogde hartslag bij stress voornamelijk bedoeld om fysieke activiteiten makkelijker te maken. Bij het maken van een examen gaat zo’n verhoogde hartslag weinig helpen. 

Waarom heeft cortisolaanmaak een dag/nacht ritme met pieken en dalen? Kunnen we niet beter voortdurend paraat staan met dezelfde hoeveelheid aan cortisol?

Laat ik allereerst zeggen dat niemand het precieze antwoord op deze vraag weet. De vraag waarom dit is zoals het is, gaat hier een teleologische richting uit. Maar ik kan wel een antwoord beredeneren aan de hand van onze lever. Deze is heel gevoelig voor corticosteroïden, en pompt bij stress suiker en vet het bloed in om energie vrij te maken voor het omgaan met de nieuwe situatie. Bij aanpassing aan stress moet er brandstof in de klep, zeg maar. Cortisol helpt de lever bij het vrijmaken van deze suikers. Daarom zou het misschien kunnen zijn dat je om 4 uur ’s nacht een extra toename in cortisol ziet; om je lever te helpen met het vrijmaken van energie voor het begin van de nieuwe dag. Dit heeft eerder in de nacht minder zin omdat je dan al een tijdje niet meer gegeten hebt en zuinig moet zijn op je suikers en vetten.  

Laten we nog dieper op je onderzoeksgebied ingaan: hormonen zoals cortisol kunnen signalen sturen door te binden aan receptoren. Wat zijn dit, en welke rol spelen ze in je onderzoek?

Vrijwel iedere stof die iets uitvoert in ons lichaam moet eerst ergens fysiek kunnen aangrijpen vooraleer het zijn functie kan vervullen. Hormonen zijn signaalstoffen die voor het uitoefenen van hun functie specifieke eigen aangrijpingspunten hebben, genaamd receptoren, die op en in de cellen in ons lichaam zitten. De neurotransmitter serotonine (wat een belangrijke rol speelt in hoe we ons voelen) heeft bijvoorbeeld wel 15 verschillende mogelijke aangrijpingspunten. Cortisol heeft er daarentegen maar twee. Sommige cellen hebben veel van deze receptoren, anderen hebben er geen. Cortisol kan dus enkel effect hebben in cellen die de benodigde receptoren hebben, bijvoorbeeld in levercellen.

De twee types van cortisol-receptoren (met verschrikkelijke namen) heten de mineralocorticoïde receptoren (MRs)  en de glucocorticoïde receptoren (GRs). Samen zijn deze verantwoordelijk voor alle effecten die cortisol heeft in het lichaam. Deze receptoren dienen als letterlijke aangrijpingspunten met plekjes waar het hormoon ‘in kan klikken’ om een reactie in te zetten. MRs zijn heel gevoelig voor cortisol, en GRs minder. MRs zitten namelijk snel vol met cortisol en raken daardoor verzadigd, wat maakt dat ze niet goed onderscheid maken tussen een beetje stress en hoge stress. Maar ze bepalen hoeveel invloed ‘basaal’ cortisol heeft. De ‘ongevoelige’ GRs hebben daarentegen veel meer hormoon nodig om in actie treden, wat zeer belangrijk is bij sterke signalen waar veel cortisol vrij komt. Beide receptoren hebben aldus hun eigen rol.

In de psychiatrie zien we dat naarmate MRs in onze hersenen meer bezet raken door cortisol, je weerbaarder wordt tegen depressie. Een belangrijke rol dus. De GRs worden daarentegen geactiveerd bij hoge stress. Nu worden de GRs in de huidige literatuur bij chronische activatie ook beschuldigd van het veroorzaken van allerlei narigheid in ons lichaam. In dit geval, waarbij een constante hoge hoeveelheid aan cortisol de GRs blijven activeren, helpen ze ons lichaam niet altijd optimaal. Er zijn momenteel bedrijven die geneesmiddelen maken met als doel om de GRs gedeeltelijk te blokkeren waardoor de nare gevolgen van chronische stress worden afgezwakt. Zogenaamde receptorblokkers. Als het ware blokkeer je zodoende het effect van een hormoon, aangezien het niet kan aangrijpen bij de receptor. [Disclosure: Ik word in mijn onderzoek ook gesponsord door zo een bedrijf.] De hoop is dat we deze medicijnen uiteindelijk kunnen gaan inzetten bij een veelheid aan ziektes. Cortisolreceptoren zitten namelijk bijna overal in het lichaam en kunnen vrijwel overal zowel goed als kwaad aanrichten. Vandaar dat deze receptoren een grote rol spelen in ons onderzoek.

Welke nadelige effecten moeten we aan denken als we het hebben over een slechte regulatie van cortisol?

Cortisol wordt verdacht van veel kwaad, en voor een aantal dingen hebben we ondertussen ook vrij direct bewijs. Zo is er in het extreme geval de ziekte van Cushing, waarbij je zelfs zonder stress heel erg veel cortisol aanmaakt. Mensen met deze ziekte krijgen van alles. Sommigen hebben suikerziekte, anderen broze botten, psychoses, depressies, etc. Een hormoon is een signaal, en dat signaal werkt optimaal als het ‘aan’ maar vervolgens ook weer ‘uit’ gaat. Als dat signaal daarentegen jarenlang hoog blijft, wordt het uit zijn context geplaatst en krijgt het nare effecten. Dan gaat het cellen en organen bepaalde kanten uit sturen die helemaal niet nodig zijn en ontwricht je het hele systeem. Blijkbaar helpen de effecten van cortisol ons op korte termijn, maar werkt het ons tegen als het chronisch geactiveerd blijft. Al is de ziekte van Cushing wel een heel extreem geval. De vraag blijft in hoeverre chronische stress dezelfde effecten veroorzaakt als de ziekte van Cushing. In het geval van een depressie wordt de zaak heel ingewikkeld. Zo is de grens tussen een burn-out, waarbij je chronische stress ervaart en veel cortisol aanmaakt, en een depressie vrij vaag en voor mij nog niet geheel duidelijk. Het is aannemelijk dat effecten van cortisol een rol spelen bij depressie, maar misschien niet bij iedereen in gelijke mate. Een ander voorbeeld van een nadelig effect is neurodegeneratie, waarbij een hoog niveau aan cortisol onze neurocellen in gevaar brengt. Mensen die een epileptische aanval krijgen terwijl ze een hoog niveau aan cortisol in zich hebben, krijgen waarschijnlijk veel meer schade dan mensen met een laag niveau aan cortisol. Verder zou een teveel aan cortisol zelfs een rol kunnen spelen bij kanker, aangezien cortisol een goede ontstekingsremmer is. Ons immuunsysteem is belangrijk voor het bestrijden van kankercellen en het opruimen van tumoren, en daar spelen ontstekingsreacties een grote rol bij. Als je chronisch veel cortisol hebt, is je immuunsysteem daarentegen verzwakt en kan cortisol daardoor in de weg zitten bij therapieën voor het bestrijden van kanker. De nadelige effecten van een teveel aan cortisol kunnen dus heel breed zijn.

Wat is het basisconcept achter de geneesmiddelen die je samen met de bedrijven ontwikkelt om deze nadelige effecten tegen te gaan?

Er bestaan naast ons lichaamseigen cortisol ook synthetische vormen van cortisol die in het lab gemaakt kunnen worden, o.a. genaamd dexamethason, die als hele krachtige ontstekingsremmers kunnen dienen. Dexamethason werd bijvoorbeeld tijdens de COVID-pandemie ‘weer uit de kast getrokken’ om levens te redden van mensen bij wie de immuunreactie uit de hand was gelopen. Ongeveer een miljoen Nederlanders krijgen per jaar steroïden voorgeschreven als ontstekingsremmers, waaronder synthetische cortisol. Dat is prachtig, maar heeft jammer genoeg ook heel veel bijwerkingen. Net als bij de ziekte van Cushing geef je met deze synthetische variant namelijk een heel lange stimulatie van de respectievelijke receptoren, wat tot nadelige effecten kan leiden. Je raakt niet enkel de immuuncellen, maar ook de hersenen, botten, lever, etc. Eigenlijk wil je dus een geneesmiddel zoeken wat een deel van de effecten activeert maar een ander deel juist blokkeert of remt. Eerder had ik het over blokkers of remmers van cortisol om de effecten van chronische stress te bestrijden. Maar wat blijkt nou: er bestaan ook stoffen die aan een receptor binden maar slechts een deel van de werking uitoefenen. Sinds een jaar of dertig is dat een soort van heilige graal geworden in dit onderzoeksgebied; wat als we nou een synthetische stof kunnen vinden die wel ontstekingsremmend werkt en geen bijwerkingen geeft? Dat zou echt geweldig zijn! Laat het nou zo zijn dat wij dergelijke stoffen gevonden hebben die op één en dezelfde receptor reacties zowel kunnen activeren als blokkeren. Dit soort stoffen noemen we selectieve modulatoren. Een voorbeeld van zo’n selectieve modulator is tamoxifen. Al komt dit voorbeeld wel uit een ander veld, namelijk van het hormoon oestrogeen. Tamoxifen is een blokker van oestrogeenwerking in borsttumorweefsel en remt daarmee tumorgroei, maar het activeert processen rondom botweefsel en voorkomt daarmee osteoporose (botontkalking). Als je alle oestrogeen namelijk zou blokkeren, verhoog je de kans op broze botten. Het voordeel van tamoxifen is dus dat het slechts selectief blokkeert.

Wat wij in ons eigen werk gevonden hebben, is dat sommige stoffen die ontwikkeld waren als blokkers eigenlijk selectieve modulatoren zijn. Het bedrijf dat deze stoffen momenteel ontwikkelt, past ze nu in een fase II klinische trial toe, wat betekent dat het bij patiënten gebruikt wordt. Dit doen we bij patiënten met een vette lever. Zoals eerder verteld stimuleert cortisol de lever om vet af te geven. Maar dat proces moet wel gaande blijven, wil je lever niet te vet worden. Laat het nou zo zijn dat een teveel aan synthetische cortisol juist als effect heeft dat je lever netto vetter wordt. Nu blijkt onze stof in dierproeven met mannelijke muizen die een vette lever hebben deze ontzettend efficiënt te ontvetten. Onze stof remt namelijk opname van vetten en activeert de afgifte van vetten door de lever. Dit was een effect waar we oorspronkelijk niet eens op gedoeld hadden, maar wat in ons onderzoek als een totale verassing naar voren kwam. Het feit dat dit soort ontwikkelingen na heel hard nadenken toch weer spontaan naar voren kunnen komen, is wat dit werk voor mij zo mooi maakt.

De Wetenschap

Wat is de precieze wetenschap achter jullie onderzoek? Hoeveel werken jullie met cellen in het lab, hoeveel met dierproeven en hoeveel komen jullie in contact met patiënten?

We werken in alle drie de gebieden. Als ik er een percentage op zou moeten drukken, zijn we denk ik 45% met cellen en sinds heel kort ook organoids (kleine orgaantjes die we groeien in het lab) bezig, 45% met dierproeven en 10% met patiënten. We doen een paar klinische trials, maar dat doe ik samen met klinische collega’s want ik ben geen arts. Één van die trials is samen met psychiater Christiaan Vinkers van het VUMC, waarin we onderzoek doen rond mensen die heel vroeg in het leven al hoge stress hebben ervaren wat invloed heeft op hun verdere levensloop. Stress kan namelijk heel langdurige effecten hebben en zeer beschadigend zijn. Zo hebben onderzoekers uit Utrecht dierproeven gedaan met dieren die vroeg in het leven gestrest zijn en vervolgens anders waren in hun gedrag dan de andere dieren. Toen ze hun cortisolreceptoren gingen blokkeren, bleek dat aspecten van die vroege levensstress alsnog teruggedraaid konden worden. Die resultaten zijn zeer interessant als je je bedenkt dat bedroevend veel mensen ook hoge stress in het begin van hun leven ervaren door misbruik of verwaarlozing en daar gedurende lange tijd de gevolgen van meedragen. Wat we in onze huidige trial proberen, is om bij deze mensen op latere leeftijd alsnog voor een korte periode de GRs te blokkeren en vervolgens te kijken of ze minder kwetsbaar worden voor depressie.

Een ander klinisch onderzoek waar we mee bezig zijn is omtrent de psychische bijwerkingen van het synthetische dexamethason. Kinderen met leukemie krijgen als behandeling anderhalf jaar lang intensief deze synthetische cortisol variant toegediend en ongeveer 1/3 van die kinderen krijgt daardoor jammer genoeg gigantische psychische bijwerkingen. Dit komt omdat deze middelen éen van de twee receptortypes activeren, namelijk GRs, maar ook cortisol onderdrukken. Daardoor krijg je wel activering van de GRs maar geen activering meer van de MRs die je juist helpen tegen psychische problemen. Wij hebben toen bedacht om een klein beetje cortisol (van een andere variant die we in het lab maken) mee te geven tijdens het toedienen van dexamethason om de balans aan cortisol te herstellen, en dat lijkt te werken blijkens een onderzoek in Rotterdam. Nu bekijken we het bij volwassen patiënten die zo’n behandeling krijgen. Wat ik mooi vind aan deze onderzoekslijn is dat we dit bedacht hebben door al ons nieuwsgierigheid gedreven onderzoek in ratten en muizen, en doordat een vader van één van de patiëntjes aan ons vroeg of we niet iets aan de bijwerkingen bij zijn kind konden doen. Dat vind ik zo fijn aan de werkomgeving binnen het LUMC: je wordt met echte problemen geconfronteerd en leert in een ziekenhuisomgeving hoofd- van bijzaken te onderscheiden.

In jullie dierproeven werken jullie met muizen en onderzoeken jullie effecten van stress. Maar wat kunnen we ons inbeelden bij muizen met stress? Waar kijk je dan specifiek naar?

Allereerst is het uiteraard vanuit ethisch perspectief een heikel punt in hoeverre je een muis mag stressen. Je wil binnen de perken houden wat je een muis aandoet. Het zijn best angstige dieren; ze houden niet van open en bloot zitten. In ons onderzoek verhuizen we muizen van hun eigen kooi naar een nieuwe lege kooi waarin het dier blootgesteld is aan de nieuwe omgeving en stress ervaart. Vervolgens kunnen we in hun bloed meten hoe muizen-cortisol toeneemt, en hoe hun gedrag verandert. Als ze angstig zijn, verstijven muizen meestal. Zo zien wij dat ze stress hebben. 

Wat is de grootste ontdekking die je hebt bijgedragen aan je vakgebied? Waar ben je het trots op?

Hier zijn meerdere antwoorden op mogelijk. Zo ben ik heel trots op het ontvangen van de LUMC Onderwijsprijs. Ook ben ik heel trots dat ik gevraagd ben door een farmaceutisch bedrijf om hun basale onderzoek te doen. Dat ervaar ik als een erkenning aangezien het een miljoenenbusiness is, wat mij veel verantwoordelijkheid meegeeft. Verder ben ik heel trots op de klinische trial rond het tegengaan van de psychische bijwerkingen van dexamethason, aangezien de vader van het patiëntje die mij toen om hulp vroeg een vriend van mij is en ik hem jarenlang het antwoord schuldig bleef. Op een gegeven moment viel het kwartje, en toen heb ik het aan een kinderarts verteld in Rotterdam die deze trial begonnen is en liet zien dat het werkte. Hier ben ik misschien nog wel het meest trots op. 

Wat hoop je nog te kunnen bereiken in je carrière? En wat houdt je daar in tegen?

We hebben het nog helemaal niet over het geheugen gehad in dit interview. Cortisol heeft ook effect op je hersenen en maakt dat het langdurig vastzetten van herinneringen in je geheugen beter gaat. Kortom, je onthoudt dingen beter als je gestrest bent geweest. Het idee is dat je zodanig de nare gevolgen van stress beter kan onthouden, wat je weer voorbereid op stress in de toekomst. Jammer genoeg begrijpen we ondanks het vele onderzoek nog steeds niet helemaal hoe dit precies in zijn werk gaat. De onderzoeksvraag gaat al vele jaren mee in dit onderzoeksgebied, maar blijft onopgelost. Tegenwoordig kunnen we dankzij single cell sequencing (waarin je bijvoorbeeld RNA van enkelvoudige cellen uitleest) weer een boel meer over innerlijke processen in cellen begrijpen, dus de mogelijkheid ligt er misschien wel om het mysterie op te lossen. Ik zou het wel geweldig vinden als ons dat ooit zou lukken.

De Persoonlijkheid

Wat heeft je doen besluiten om een carrière in de wetenschap te beginnen?

Ironisch genoeg wilde ik vroeger eerst dominee worden. Ik had een grote behoefte om de wereld om me heen te begrijpen en daar is religie een prima middel voor, ware het niet dat ik van mijn geloof viel. Dan is wetenschap natuurlijk een uitstekend alternatief (wat het misschien wel als eerste had moeten zijn, maar goed, zo was het niet). Toen ik 17 was, ‘zag ik het licht’ en ontdekte bij mezelf dat ik hersenonderzoek ontzettend leuk en interessant vond. Dat komt deels omdat meerdere leden van mijn familie in de psychiatrie gewerkt hebben, en deels omdat ik (vreemd genoeg) een heel goed verhaal tegenkwam van een kritische parapsycholoog. Parapsychologen bestuderen o.a. paranormale fenomenen. Tegenwoordig denk ik dat wat hij destijds vertelde lulkoek met een verlengsnoer was, maar op die jonge leeftijd was ik er erg van onder de indruk. Ik vond dat ik om zijn verhaal beter te onderzoeken ook het hersenonderzoek in zou moeten. Daarom ben ik toen naar Utrecht verhuisd en heb me in mijn studie puur op hersenen georiënteerd. ‘And the rest is history’, zeggen ze dan.  

Even totaal wat anders: hoe goed of slecht zijn we als mensheid volgens jou bezig? En wat hebben we momenteel het hardste nodig?

Ik denk dat we minder geld in biomedische wetenschappen moeten stoppen, en meer geld in de grote thema’s zoals klimaat en inkomensongelijkheid als we de aarde willen redden. Gezondheid is ongelooflijk belangrijk maar als je onbaatzuchtig bent en realistisch kijkt naar waar het echt wereldwijd fout dreigt te gaan, is dat niet in de gezondheidszorg. De zorg en biomedisch onderzoek is onverzadigbaar. Ik vind het eindeloos fascinerend onderzoek, maar als een leerling uit de middelbare school mij vraagt wat hij het beste kan gaan doen, is mijn antwoord om de richting van klimaatbeheersing in te gaan (mits hij/zij/x daar uiteraard gelukkig van wordt). Het wordt in mijn ogen namelijk echt zorgwekkend. (met een lach) Misschien ben ik wel ten prooi gevallen aan framing van ‘woke’ klimaatwetenschappers, maar ik denk het niet.

Stel dat je op een podium voor een zaal studenten staat: wat zou je hun als ene wijsheid meegeven?

Vind de plek waar jij het beste tot je recht komt. Heel veel systemen zijn goed in het niet benutten van talent. Als jij je talent wil benutten (en ik denk dat je daar gelukkig van wordt), is het ontzettend belangrijk dat je een intuïtie ontwikkelt en dat instinct durft te volgen naar plekken waar je past.

De laatste vraag is zoals altijd de DWIN-vraag: heb je een leuk weetje of feitje waar je de lezer mee kan verrassen?

Ik heb toevallig de National Geographic Junior kalender in huis liggen (lacht). Daarin stond dat een ransuil minder weegt dan een sinaasappel. Toen dacht ik: op voorwaarde dat die ransuil net geen sinaasappel heeft gegeten!

Wat een mooie, haha! Onno, ontzettend bedankt voor dit zeer fijne en interessante interview!